La temporada oficial comenzó el 16 de agosto, con una victoria por 3:0 ante la Salernitana en la tercera ronda de la Copa de Italia. La temporada siguiente comenzó con la Ronda de play-off de la Europa League, que opuso el Napoli con el Elfsborg sueco: los partenopeos pasaron la ronda con dos victorias (1:0 en Nápoles y 0:2 en Borås). Gracias a las victorias contra el Panionios griego en Intertoto (1:0 en Atenas y en Nápoles) y frente a los albaneses del Vllaznia en la segunda fase clasificatoria de la Copa de la UEFA (3:0 de visitante, 5:0 de local), el conjunto partenopeo pasó a la Primera ronda de esta competición, donde fue eliminado por el Benfica (3:2 de local, 0:2 en Lisboa). Los partidos más significativos de la temporada fueron el empate de visitante contra Roma 4:4, y las victorias en el Estadio San Paolo contra Juventus 3:1, Inter 1:0, Fiorentina 2:0 y ante el Milan 3:1. A pesar de ser derrotado en la última jornada contra la Lazio 2:1, finalizó en octavo lugar, logrando su pase a la Copa Intertoto.
La nueva gestión técnica tuvo un debut exitoso ante el Bolonia; en la fecha siguiente los azzurri ganaron contra la Fiorentina en el Estadio Artemio Franchi, rompiendo un ayuno de victorias de visitante de un año exacto. El debut en la liga fue en el Estadio Artemio Franchi ante la Fiorentina: Edinson Cavani marcó su primer gol con la camiseta azzurra en la Serie A. En Europa League el Napoli fue el único conjunto italiano en pasar la fase de grupos, pero fue eliminado en los dieciseisavos de final por el Villarreal (el resultado global fue de 1:2). El 15 de mayo de 2011, gracias al empate de 1:1 contra el Inter de Milán, el club obtuvo el tercer lugar en la Serie A 2010/11 con 70 puntos, con lo que aseguró su participación en la Liga de Campeones 2011-12, por primera vez después de 21 años. Esta mejoría en los resultados, pese a los pocos fichajes realizados, le hizo merecedor de elogios por su labor en la prensa, que habló de «revolución» en el Napoli. 4 al Milan en San Siro por 1-2, campo en el que Napoli no ganaba desde hacía 27 años. Pero en la Liga de Campeones no tuvo la misma fortuna, ya que el sorteo lo encuadró en el «grupo de la muerte» y el Napoli fue relegado a la UEFA Europa League en un triple empate a 12 puntos con Arsenal y Borussia Dortmund.
Sin embargo, en enero empezó una racha negativa de tres meses y medio sin victorias, que llevó al cese de Reja como técnico; en su lugar fue contratado Roberto Donadoni, que firmó un contrato de 3 años. Tras esta gran temporada, Sarri renovó su contrato con el club. Al finalizar la temporada, Maurizio Sarri dejó de ser el entrenador del Napoli y en su lugar fue contratado Carlo Ancelotti, que volvió a entrenar en su país natal después de nueve años, firmando un contrato de 3 años de duración. El 11 de junio siguiente el club oficializó la contratación del técnico Maurizio Sarri. En la Serie A, el club no firmó una primera vuelta lo bastante buena como para pelear por el campeonato y finalmente terminó como 3º clasificado, con 86 puntos (uno menos que el subcampeón) y 94 goles a favor. Lista de 23 jugadores de Hansi Flick en la que no están ninguno de los ocho lesionados que acumula el club catalán en la enfermería, con Marc-André Ter Stegen, Dani Olmo, Fermín López, Gavi, Frenkie de Jong, Ronald Araujo, Andreas Christensen y Marc Bernal estando en el dique seco. Si tiene menos de ocho jugadores formados a nivel local en su equipo, el número máximo de jugadores de la lista «A» se reducirá de forma acorde.
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