Dentro de la FUF existieron varios equipos nuevos, muchos surgidos en honor a Peñarol, como «Peñarol del Plata», camiseta liverpool «Roland Moor» o «Roberto Chery Montevideo». Los primeros campeonatos del club, con su nombre actual, llegaron en 1918 y 1920. En 1921 Peñarol, que había ganado el campeonato uruguayo anterior, quiso jugar la Copa Aldao con Racing (campeón de la Asociación Amateurs de Football) en lugar de enfrentar a Huracán (ganador de la Asociación del Fútbol Argentino), pero el artículo 7 de la Asociación no permitía que sus afiliados disputaran encuentros contra clubes de la disidente Asociación Amateur Argentina. El marcador global al término del segundo partido fue de 3-3 (3-2 a favor de Alianza en Lima y 1-0 a favor de Cienciano en Cusco), por lo que fueron a definición por penales, la misma que le fue adversa al cuadro Cusqueño. En el partido de vuelta, el Estrasburgo ganó por 1-0 en el tiempo reglamentario y se clasificó al marcar un segundo gol en la prórroga. Lograría ganar la tabla anual pero no el clausura, porque disputaría una final única, donde vencería 3-1 en el tiempo extra a Plaza Colonia, proclamándose Campeón del Uruguayo de esa temporada. Peñarol disputó un total 26 temporadas de la Uruguay Association Football League desde su comienzo en 1900 hasta el final de la era amateur del fútbol uruguayo en 1931, siendo su única ausencia entre 1923 y 1926, años en que estuvo desafiliado de la AUF.
Peñarol volvería a consagrarse campeón en la temporada 2012-13, tras ganar el Torneo Apertura de 2012, destacándose jugadores como Marcelo Zalayeta y Juan Manuel Olivera.Peñarol quedaría a un punto de punto en el Clausura de Defensor Sporting, disputaría una final por el Campeonato Uruguayo, teniendo ventaja tras ganar la tabla anual, lo que le permitiría la consagración venciendo en un único partido al conjunto violeta 3-1, las 3 anotaciones del conjunto carbonero serían convertidos por Antonio Pacheco. Torneo Clausura y posteriormente venciendo en una nueva instancia al conjunto de Plaza Colonia. Peñarol amenazó que si la AUF mantenía su posición, no cedería a sus jugadores para el torneo. Posteriormente, con Fernando Morena como principal figura, el club obtuvo el Campeonato Uruguayo en 1973, honor que repitió en los dos años siguientes. Tras realizar por primera vez una gira por Europa en 1927, Peñarol volvió a alzarse con el Campeonato Uruguayo en 1928 y 1929. En este último año se declaró a Julio María Sosa como primer presidente honorario del club. En el equipo campeón destacaron las figuras de Fernando Morena y Rubén Paz, este último goleador del torneo con 17 tantos.
En las dos temporadas siguientes, pese a realizar buenas presentaciones, Peñarol no consiguió acceder a la final del Campeonato Uruguayo, finalizando en la segunda posición de los torneos Apertura 2001, Apertura 2002 y Clausura 2002. A nivel dirigencial, durante este período se destacó la inauguración oficial del Museo del club el 28 de septiembre de 2001. En el año 2003, bajo la conducción técnica de Diego Aguirre y con un plantel en el que destacaban el delantero Carlos Bueno y el arquero paraguayo José Luis Chilavert, Peñarol volvió a adjudicarse el Campeonato Uruguayo luego de superar a Nacional por 1-0 el 4 de diciembre de 2003 en el Centenario. Madrid, 2001, Maeva Ediciones. Libertadores 2011, en la cual llegó hasta la final, cayendo frente al Santos por 2-1 en Brasil luego de empatar en cero en Montevideo. Copa Libertadores en 1987, al batir a América de Cali por 1-0 con gol de Diego Aguirre en el último minuto del alargue, cuando el empate le daba el campeonato al conjunto colombiano. El esquema planteado por Ivo Basay sería así: Luis Marín en portería, línea de 4 defensiva, conformada por Mauricio Arias, Cristián Oviedo, Diego Olate o Juan Luis González y Yerson Opazo.
La temporada de 2015-16 sería una temporada importante para el club, en 2015 se daría la llegada de Diego Forlán, ese mismo año el club obtendría el Torneo Apertura. Esta marca corresponde además al invicto más prolongado obtenido por algún club sudamericano en torneo profesional de Primera División y el segundo si se considera la etapa amateur, por detrás de Boca Juniors. Ese mismo año obtuvo su primer campeonato profesional tras acumular 40 puntos, cinco por encima de su más cercano perseguidor, Rampla Juniors. Por otro lado, la mayor goleada conseguida por Peñarol en competencias nacionales fue el triunfo por 9-0 frente a Rampla Juniors en 1962, mientras que la peor derrota se produjo el 14 de diciembre de 1941 luego de caer ante Nacional por 0-6. A nivel internacional, obtuvo su mejor resultado tras vencer por 11-2 al Valencia de Venezuela el 15 de marzo de 1970, siendo su peor resultado la derrota por 0-6 ante Olimpia de Paraguay el 10 de diciembre de 1990 por la Supercopa Sudamericana. En septiembre de 1922, pocos días antes de viajar a Brasil para disputar la Copa América, Peñarol exigió a la AUF que la selección uruguaya no enfrentara a la argentina, que era defendida por jugadores que participaban en la AFA, afiliada a la FIFA.